Q&A

第Ⅰ/Ⅱ相試験（単回投与、維持血液透析下のSHPT患者）
投与66時間後に血液透析を行った結果、透析直後（70h）の血漿中未変化体濃度は
透析直前（66h）の値より78.40〜100％低下しました（図1, 表1）^1）。

＊透析除去率（%）=（開始前血漿中濃度－終了後血漿中濃度）/開始前血漿中濃度×100
透析除去率について、透析完了前に血漿中濃度が検出され、透析終了後に血漿中濃度が定量下限未満であった場合は0ng/mLとして算出した。（未変化体では、25μg群で4例、50μg群で3例、100μg群で1例、800μg群で1例が該当）

• 1）社内資料：第Ⅰ/Ⅱ相試験－維持血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象とした単回及び反復静脈内投与試験－（承認時評価資料）

• ①維持血液透析下のSHPT患者（4又は5例/群）に対して、ウパシタ25、50、100、200、400、600及び800μgを単回静脈内投与したとき、血漿中には総曝露量の90%以上が未変化体として存在しました^1）。M1の血漿中濃度はいずれの用量においても定量下限未満であり、M2は総曝露量の0.8％以下、M3は総曝露量の5.8％以下でした^1）。
• ①健康成人男性（6例/群）にウパシカルセトナトリウム10、100、1000及び2500μgを単回静脈内投与して投与後48時間までのウパシカルセトナトリウムの尿中排泄率を検討しました。投与後48時間までの未変化体の尿中排泄率は、10μg群で78.9±3.1%、100μg群で83.2±1.7%、1000μg群で95.0±18.6%、2500μg群で88.4±11.4%でした。代謝物は1000μg群及び2500μg群でM3のみがわずかに検出されました^3）。
• ②タンパク結合率は、ヒト（健康成人男性）の血漿並びにヒト血漿タンパク画分（ヒト血清アルブミン及びα1-酸性糖タンパク）を用いて、平衡透析法にて評価しました。その結果、ヒト血漿タンパク結合率は、0.01～10μg/mLの範囲において44.2～45.6%でした。また、ヒト血清アルブミン及びα1-酸性糖タンパクに対する結合率は、39.6〜41.1%及び0.9〜1.6%でした（in vitro）^4）。
• ②［¹⁴C］ウパシカルセトナトリウムを添加したヒト血漿における有機溶媒抽出率を検討したところ、上清中への放射能の抽出率は96.2～97.3%でした^5）。
• ⑤ほとんど混合しない1-オクタノールと水の溶媒からなる二相に溶解したウパシカルセトナトリウムの各層における平衡濃度の比から求めたlogPは、−2.7未満でした^6）。

• 一般に、薬物の血清タンパク結合は可逆的であることが知られています^7）。
• 一般に、薬物の透析からの除去性には、薬物の尿中未変化体排泄率、タンパク結合率、分布容積、分子量、水溶性などが関係しています。分子量については、透析膜の膜孔径が大きくなり5千ダルトン程度まで除去可能となりましたが、分子量が小さくてもタンパク結合率が高いと除去されません。タンパク結合率、分布容積が重要な因子です（タンパク結合率が小さいほど除去率は上がる、分布容積が大きいと組織移行性が高くなるため除去率は下がる）^{8）9）10）11）}。
• また、尿中未変化体排泄率が低い肝代謝型薬物、油水分配係数の大きい脂溶性薬物は透析性を低下させる要因です^12）。

• 維持血液透析下のSHPT患者（4又は5例/群）に対して、ウパシカルセトナトリウム25、50、100、200、400、600及び800μgを単回静脈内投与したとき、血漿中には総曝露量の90%以上が未変化体として存在しました^1）。
• タンパク結合率(in vitro)は、ヒト（健康成人男性）の血漿並びにヒト血漿タンパク画分（ヒト血清アルブミン及びα1-酸性糖タンパク）を用いて、平衡透析法にて評価しました。その結果、ヒト血漿タンパク結合率は、0.01～10μg/mLの範囲において44.2～45.6%でした。また、ヒト血清アルブミン及びα1-酸性糖タンパクに対する結合率は、それぞれ39.6〜41.1%及び0.9〜1.6%でした^4）。

• 1）社内資料：第Ⅰ/Ⅱ相試験－維持血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象とした単回及び反復静脈内投与試験－（承認時評価資料）
• 4）社内資料：血漿タンパク結合（in vitro）（承認時評価資料）

第Ⅰ相試験（単回投与、日本人健康成人男子）
健康成人男性にウパシカルセトナトリウムを単回静脈内投与した後のVd_ss（定常状態における見かけの分布容積）を表2に示しました^3）。

第Ⅰ/Ⅱ相試験（単回投与、維持血液透析下のSHPT患者）
維持血液透析下のSHPT患者にウパシカルセトナトリウムを静脈内に単回投与した後のVd_ss（定常状態における見かけの分布容積）を表3に示しました^1）。

• 1）社内資料：第Ⅰ/Ⅱ相試験－維持血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象とした単回及び反復静脈内投与試験－（承認時評価資料）
• 3）社内資料：第Ⅰ相試験－健康成人男性を対象とした単回投与試験－（承認時評価資料）

第Ⅰ/Ⅱ相試験（反復投与、維持血液透析下のSHPT患者）
反復静脈内投与時の血漿中未変化体濃度の推移を図3に示しました。3週間の反復投与において、血漿中には主に未変化体として存在し、反復投与によって透析前の血漿中トラフ濃度は上昇しないことが示されました（表4）^1）。

• 1）社内資料：第Ⅰ/Ⅱ相試験－維持血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象とした単回及び反復静脈内投与試験－（承認時評価資料）

第Ⅰ/Ⅱ相試験（単回投与、維持血液透析下のSHPT患者）
投与前と投与後10分の血清iPTH濃度を表5に示しました。併せて投与後10分の血中未変化体濃度も併記しました^1）。

第Ⅰ/Ⅱ相試験（反復投与、維持血液透析下のSHPT患者）
反復投与時の投与前に対する投与22日目の透析前血清iPTH濃度の変化率は、プラセボ群で17.24±21.23%、ウパシカルセトナトリウム50μg群で−7.64±15.04%、100μg群で−24.78±20.41%、200μg群で−36.23±30.98%でした（図4）^1）。

• 1）社内資料：第Ⅰ/Ⅱ相試験－維持血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象とした単回及び反復静脈内投与試験－（承認時評価資料）

第Ⅰ/Ⅱ相試験（単回投与、維持血液透析下のSHPT患者）
投与前と投与後６、18時間の血清補正Ca濃度を表6に示しました^1）。

第Ⅰ/Ⅱ相試験（反復投与、維持血液透析下のSHPT患者）
反復投与時の投与前に対する投与22日目の透析前血清補正Ca濃度の変化率は、プラセボ群で−1.20±2.77%、ウパシカルセトナトリウム50μg群で−9.51±5.70%、100μg群で−11.87±3.16%、200μg群で−17.14±5.33%でした（図5）^1）。

• 1）社内資料：第Ⅰ/Ⅱ相試験－維持血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象とした単回及び反復静脈内投与試験－（承認時評価資料）

ウパシカルセトナトリウムの主な代謝物は、アセチル抱合体（M1）、グルタミン酸抱合体（M2）、酸化的脱アミノ化体（M3）と推定されました。M1の血漿中濃度は、いずれの用量においても定量下限未満でした。M2の血漿中濃度は総曝露量の0.8%以下でした。M3は総曝露量の5.8%以下でした（図6）^1）。

代謝物には、未変化体が有する活性はありません。代謝物のヒトCaSR（カルシウム感知受容体）に対する作用を表7にまとめました^13）。

• 1）社内資料：第Ⅰ/Ⅱ相試験－維持血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象とした単回及び反復静脈内投与試験－（承認時評価資料）
• 2）社内資料：薬物動態試験（代謝）（承認時評価資料）
• 13）社内資料：ヒトCaSRに対する作用（承認時評価資料）

添付文書に記載されている相互作用を表8に示しました。

ウパシカルセトナトリウムの薬物相互作用について、肝薬物代謝酵素に対する阻害作用・誘導作用、各種トランスポーターに対する阻害作用を表9にまとめました^14）。

• 14）社内資料：薬物動態学的薬物相互作用（承認時評価資料）